Masekela získal celosvětovou proslulost díky svému svébytnému afrojazzovému hudebnímu projevu. Nahrál kolem čtyř desítek alb a mimo jiné hrál na křídlovku, kterou mu věnoval Louis Armstrong. Vedle účasti na projektu Graceland s Paulem Simonem si zahrál i s Dave Matthews Bandem či U2.

V roce 1960 se musel před apartheidem uchýlit do Spojených států. Díky podpoře Dizzyho Gillespieho a Louise Armstronga vytvořil vlastní jedinečný styl, ve kterém se mísí africké i americké vlivy. Jeho první album nese název Trumpet Africaine. "Mým hlavním posláním je ukázat celému světu, jací lidé v Africe doopravdy jsou. A připomenout to i samotným Afričanům," řekl.

V roce 2010 zahájil úvodní koncert fotbalového mistrovství světa, které se konalo v Jihoafrické republice, a později také hrál na zahajovacím ceremoniálu.

Čeští posluchači mohli Masekelu při živém vystoupení slyšet v roce 2014 na festivalu Struny podzimu a o dva roky dříve na festivalu Colours of Ostrava.