V roce 1897 byla tato pseudobarokní budova adaptována pro divadelní provoz s hledištěm pro 1500 diváků - předtím měla dokonce 2000 míst. Strohý interiér byl přepychově upraven a varieté angažovalo špičkové zahraniční umělce. Údajně zde vystupoval i mladičký Charlie Chaplin, Stan Laurel a kouzelník Harry Houdini. Kabaret tu od roku 1917 provozoval Karel Hašler, později si divadlo pronajali Ferenc Futurista a Jára Kohout.
Mezi válkami bylo původní stolové zařízení změněno na řady sedadel a provoz varieté se přizpůsobil klasickému divadlu. Do roku 1939 byla pro divadlo využívána nepravidelně. V letech 1939 až 1944 tam hrála činohra české první scény a pak soubor Městského divadla na Královských Vinohradech. Od října 1945 tam působila skupina operetních umělců. Koncem 40. let na jeviště přešel se svým souborem Oldřich Nový a také Jan Werich. Hlavička HDK se objevila poprvé v roce 1961.
Původní prostor varieté nabídl v době, kdy Praha měla jen 300.000 obyvatel, místo k zábavným produkcím holubům, papouškům, orlům, kočkám, psům, myším, kanárům, hroznýšům, kobrám, vepřům i oslům. Na jeho jevišti vystupovali také koně, býci, paviáni, orangutani, šimpanzi, vlci, lvouni, tuleni, panteři, tygři, lvi, medvědi včetně ledních, jednou i klokan a také tři sloni najednou.
Podnikatel Eduard Tichý byl vyučeným soustružníkem, který se živil jako hostinský a kavárník, poté půjčoval peníze a ilegálně prodával losy saské loterie. Národní listy ho nařkly z lichvy, karbanictví a provozování hazardních her. Nechvalně znám byl svými milostnými aférami. Jako zdatný obchodník dostal nápad založit v Praze divadlo rozmanitostí, které nejprve pronajímal kočovným cirkusům. Jeho součástí byly stáje, seník a malírny kulis. Přízemí hlediště bylo zaplněno stoly, varieté mělo vlastní kuchyni, kuřárny, herny a cukrárnu.
Do začátku druhé světové války tu vystoupili fakíři, zázrační střelci, hypnotizéři, akrobati, tanečníci, zpěváci, komici, herci, břichomluvci, opičí muži, šermíři, potápěči, rychlomalíři či hráči kulečníku. Úspěšné byly elektrické demonstrace inženýra Křižíka, poprvé se tu v roce 1887 prezentoval velociped.
V roce 1963 bylo ke "Karlínu" přiřazeno Hudební divadlo v Nuslích, jehož provoz skončil v roce 1978. Roku 1981 přešlo pod karlínskou správu divadloSemafor, které v suterénu budovy setrvalo do konce roku 1990. V roce 1992 bylo přestavěno na malou scénu Karlínek (1995–2002 zde opět sídlil Semafor). Provoz divadla výrazně zasáhly ničivé povodně v srpnu 2002.
V karlínském divadle působila řada známých umělců, například Ljuba Hermanová, Jaroslava Adamová, Soňa Červená, Jiřina Steimarová, Rudolf Cortés, Vlasta Burian, Jára Pospíšil, Vladimír Ráž. Od roku 1962 se natrvalo vrátil do "Karlína" se svým swingovým bigbandem Karel Vlach. V 60. letech byl operetní repertoár obohacen o muzikály, 90. léta zaznamenala návrat operety.
