Krejča začínal začátkem 40. let v Horáckém divadle v Jihlavě, pak do konce války působil jako herec v Městském divadle v Kladně a paralelně v pražském Nezávislém divadle. Po osvobození byl jednu sezonu angažován v Burianově D46.

V letech 1946-1951 byl členem souboru Divadla na Vinohradech a studoval Filozofickou fakultu Univerzity Karlovy. Když byl v roce 1950 režimem odstraněn z Vinohrad Jiří Frejka, kterého Krejča pokládal za svého učitele, odešel následně i on. Byl angažován do Národního divadla - do roku 1956 jako herec, v letech 1956 až 1961 byl šéfem činohry a do poloviny 60. let tam působil jako režisér a herec. V Divadle Na zábradlí nastudoval v té době pohostinsky i premiéru Havlovy Zahradní slavnosti.

V roce 1965 založil Otomar Krejča spolu s Karlem Krausem, Josefem Topolem, Marií Tomášovou a Janem Třískou Divadlo za branou. Po jeho administrativním zákazu mohl ještě v letech 1973-1975 pracovat v Divadle S. K. Neumanna v Libni; pak už směl až do roku 1990 pracovat jen v zahraničí (Belgie, Finsko, Francie, Itálie, Německo, Rakousko, Švédsko). Po listopadu 1989 se stal vedoucí osobností Divadla za branou II, ovšem po čtyřech letech byla i tato scéna zrušena.

Roku 1996 se Krejča vrátil po třiceti letech do Národního divadla a nastudoval zde Goethova Fausta, který se uváděl ve Stavovském divadle do roku 1998. V roce 2001 zde pohostinsky režíroval inscenaci Portrét umělce jako starého muže.

V roce 1998 převzal Státní medaili Za zásluhy a vynikající umělecké výsledky. O rok později převzal v Moskvě Stanislavského cenu za významný přínos k rozvoji světového divadla, v roce 2000 se stal laureátem ceny za divadelní tvorbu, kterou uděluje Český literární fond. Obdržel Cenu Thálie 2000 - Zvláštní cenu kolegia a v roce 2002 mu byl udělen čestný doktorát AMU. O dva roky později získal Cenu ministerstva kultury za zásadní přínos české divadelní kultuře, v roce 2006 obdržel z rukou prezidenta republiky Čestnou plaketu.

Výrazným písmem se zapsal také do dějin českého filmu. Režíroval filmy Dědeček automobil, Vyšší princip či Kohout plaší smrt.